明代洪武五年（1372 年） 明太祖派征西将军冯胜远征漠北，冯胜在回师途中，相度地理形势，决定在嘉峪山麓西北余脉处，九眼泉冈塬上建关筑城，扼控咽喉。当年开始筹备兴建，于次年筑成一座周 220 丈、高二丈余、宽厚丈余的无楼土城，嘉峪关城从此筑起，结束了嘉峪关有关无城的历史。
洪武八年（1375 年）正月 设立安定（地在今甘肃阿克塞哈萨克族自治县与青海省西北部地区毗连处）、阿端（在今青海与新疆交界处）二卫。明王朝于洪武、永乐年间，为安置游牧于嘉峪关外的蒙古、撒里畏兀儿部落，先后在嘉峪关以西设立“关西七卫”即安定卫、阿端卫、曲先卫（在今青海西北部）、罕东卫（在今甘肃肃北蒙古族自治县、瓜州县、敦煌市毗连处）、罕东左卫（在今敦煌市和瓜州县西部）、赤斤卫、哈密卫之始。
洪武十三年（1380年）三月 朱元璋任命西平侯沐英为征西将军，沐英率军西渡黄河，分军为四翼，合围聚歼，擒元国公脱火赤、知院按珠（爱足），尽获其部。四月沐英遣都督濮英率军一部，先行出嘉峪关，破故元柳城王，虏获 1300人，马 2000余匹。五月明军进至赤斤，击败豳王亦怜真及平章忽都帖木儿，尽俘其众，关外失地收复，使河西至哈密交通恢复。洪武二十年（1387 年）九月 西域撒马尔罕驸马帖木儿遣回回满剌哈非思进嘉峪关朝贡，贡马205 匹。诏赐白金400两及文绮、钞锭，从者俺都儿等8人白金700两，文绮、钞锭有差。此是明朝立国后，西域来的最早的贡使。
洪武二十七年（1394年）十一月 建立肃州卫嘉峪关所。
永乐十七年（1419年）十二月 中亚帖木儿王朝沙哈鲁王派遣由 510人组成的出访明朝的庞大使团，从沙哈鲁王首府哈特启程东行，经塔什干、赛兰、塔拉斯入东察合台汗国、哈剌和卓、哈密、玉门、嘉峪关、肃州东行前往北京。永乐十九年（1421 年）离开北京，次年元月出嘉峪关西归，九月回到哈特。其使臣盖耶速丁根据东行日记，写成《沙哈鲁遣使中国记》，记述了沿途所见自然、地理、政治、经济、民族、宗教、风俗、人情。
宣德十年（1435 年）十二月 阿台朵儿只伯入侵河西，甘肃总兵官、宁阳侯陈懋率师反击，连败阿台朵儿只伯于黑山等处，追回被掠人口。
正统元年（1436年）六月 鞑靼六千余骑犯肃州，杀掳二百余人，掠马畜一万四千多，又犯嘉峪关、石关峡及永兴墩。
正统十一年（1446年）九月 沙州卫都督佥事喃哥来求甘肃总兵官任礼，欲率部东迁，入居肃州之小钵和寺（今嘉峪关市新城乡野麻湾堡西北十五里，名寺营庄子）。
成化二年（1466年）八月 筑陕西延绥至甘肃一带烽燧、堡、壕、墙，以防瓦剌。
成化九年（1473 年）八月 阿力遣使赤儿米郎等来叩嘉峪关，请求入贡，明廷许其入贡，而限制来人名数，不许过多，诏每十人许一人进京进贡。
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弘治元年（1488 年） 为防御鞑靼从额济纳旗方向入侵，肃州参将彭清主持修筑嘉峪关东北长城（墙高一丈三尺，厚约六尺，东西长七十里），稍前为防御吐鲁番入侵而修筑嘉峪关南、北长城（壕堑墙为主），与嘉峪关城相接，南、北各约三十里。
弘治六年（1493年）四月 吐鲁番速坛阿黑麻率兵进犯哈密，明廷派兵部侍郎张海、都督同知侯谦前往经理，二人身居甘州，不亲出嘉峪关，只派吐鲁番人归谕阿黑麻，令其归还哈密，坐待回音，得知朝廷中有弃陕巴、闭嘉峪关、不通贡使之议，便迫不及待地立即驱逐进贡的吐鲁番使者，封闭嘉峪关。
弘治七年（1494年） 为惩罚吐鲁番速坛阿黑麻执陕巴，据哈密之恶行，明廷闭嘉峪关，绝吐鲁番贡使，并以嘉峪关为西边门户，令肃州增筑加固嘉峪关，严加设防。
弘治八年（1495 年） 肃州兵备副使李端澄在上年加固嘉峪关城西罗城的基础上（在西瓮城西面，修筑一道凸形重城，其城南北走向，墙正中为正门。墙的南北两端均与外城墙西端连接，外城墙又与长城连接，构成西侧外城，即西罗城），在罗城正门平台上建起一座三层三檐式、面宽三间、进深两间、周围明柱回廊、高 17 米的木结构城楼。城楼雄伟壮观，望之四达，结束了嘉峪关建关以来有城无楼的历史。
弘治十四年（1501年） 为加强防务，乃敕修嘉峪关，主要是增高加厚内城城墙，为后来建内城东、西二楼及城上角楼、箭楼等奠定了基础。
弘治十六年（1503年）五月 镇守甘肃总兵刘胜奏备边四事，其中修边墙、增墩台是四事之一。奏中言，计划修筑“自庄浪接宁夏冈子墩起至肃州嘉峪关讨赖河止，筑边墙总二千六百七十八里，增墩台，须三年告完，用人夫九万。”廷议照准，由各州县长官会同本边分守、守备等官监督修筑。
弘治十七年（1504年） 瓦剌及安定部大掠沙州人畜，罕东左卫都督佥事只克不能自存，叩嘉峪关求济，明廷赈给之。
正德元年（1506年） 肃州兵备副使李端澄按照弘治八年所筑嘉峪关楼的样式、规格，主持修筑了内城东、西二楼，即光化楼和柔远楼，以及官厅、夷厂、仓库等附属建筑物，并维修加固了内城城墙二百丈。全部工程于次年二月告竣。保存完好的《嘉峪关碣记》碑详细记载了此次修建的情况。
正德元年（1506年） 肃州嘉峪关承信校尉王镇主持修嘉峪关城内玄帝庙，于次年二月落成。
正德七年（1512年） 阿尔秃厮寇嘉峪关，指挥佥事赵承序等袭击之，斩首百余级。
正德十一年（1516年）十一月 吐鲁番速坛满速儿令火者他只丁、牙兰复据哈密，亲率万骑，直犯肃州，肃州急。十六日肃州兵备副使陈九畴使肃州参将蒋存礼、甘肃游击将军芮宁、都指挥黄荣、王琮等率所部分出肃州往御之。芮宁部至黄草坝（一说为沙子坝）与满速儿军相遇，满速儿以大部攻击芮宁部，分兵击蒋存礼等部，使不得相合。芮宁部接战，众寡悬殊，自朝鏖战至暮，矢尽援绝，芮宁中流矢，以身殉职，所部八百多人战死。
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正德十六年（1521年） 吐鲁番大掠嘉峪关附近。
嘉靖七年（1528 年） 兵部尚书王琼允许满速儿入朝进贡，迁徙哈密回部至肃州东关居住。
嘉靖八年（1529年） 在嘉峪关西添筑骟马城、上柏杨、下柏杨、回回墓、红泉等五座烽燧，加上先年所筑的大草滩墩、石烟墩、黑山儿墩，关西烽燧共有八座。
世宗嘉靖十三年（1534年）夏 蝗虫从嘉峪关西飞来，到肃州时遮天蔽日，禾麦受害严重。
嘉靖十八年（1539年）九月 大学士兵部尚书兼右都御史翟銮奉旨行边，与兵部左侍郎、总制三边军务刘天和视察嘉峪关后，上疏嘉靖皇帝：“嘉峪关最临边境，为河西第一隘，而兵力寡弱，墙壕淤损，宜加修葺。乞益兵五百防守，并修浚其淤损者。仍于濠内添筑边墙一道，每五里设墩台一座，以为保障。”当其奏疏获准后，便由肃州兵备副使李涵主持维修关城、监筑关两侧南、北长城。次年（1540 年）李涵升任辽东太仆卿。翟銮以李涵前议修边墙事未完成，加之三边总督刘天和会同抚按同僚等报告请留，于是改任李涵为陕西左参政，留任肃州，总理嘉峪关南北长城重修事。李涵与分守参将崔麒，调凉州卫指挥蔡纪、山丹卫指挥纪纲、肃州卫指挥梅景三人分计工程、各督乃事。三军踊跃，而边墙遂成，南自讨赖河墩，北尽石关儿，长三十里，又修石关峡口的断壁长城。
嘉靖十八年（1539年） 巡抚杨博巡视时，在嘉峪关外增筑榆树泉、三条沟、火烧沟、麒古墩四座墩台。
嘉靖十九年（1540年） 肃州兵备副使李涵监筑西长城，南起讨赖河，北到石关儿（石关峡口），计长30里，并筑断壁长城1.5里。
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